Chemioterapia con Temozolomide rispetto a radioterapia nel glioma a basso grado ad alto rischio
L’esito del glioma a basso grado ( WHO grado II ) è molto variabile, il che riflette l'eterogeneità molecolare della malattia.
Sono state confrontate due strategie diverse con singola modalità di radioterapia standard versus chemioterapia primaria con Temozolomide ( Temodal ) nei pazienti con glioma di basso grado, e sono stati valutati i risultati di sopravvivenza libera da progressione e sono stati identificati i fattori molecolari predittivi.
Per questo studio randomizzato, in aperto, di fase 3, realizzato in 78 Centri clinici in 19 Paesi, sono stati inclusi pazienti di età a partire da 18 anni, che avevano un glioma a basso grado ( grado II ) ( astrocitoma, oligoastrocitoma o oligodendroglioma ) con almeno una caratteristica ad alto rischio ( età superiore a 40 anni, malattia progressiva, tumore di dimensioni superiori a 5 cm, tumore che attraversa la linea mediana, o sintomi neurologici ), e senza nota infezione da HIV, infezione da virus dell’epatite cronica B o C, o qualsiasi condizione che possa interferire con la somministrazione del farmaco per via orale.
I pazienti eleggibili sono stati randomizzati a ricevere radioterapia conformazionale ( fino a 50.4 Gy; 28 dosi di 1.8 Gy una volta al giorno, 5 giorni alla settimana per un massimo di 6.5 settimane ) oppure Temozolomide orale dose-dense ( 75 mg/m2 una volta al giorno per 21 giorni, ripetuta ogni 28 giorni, cioè un ciclo, per un massimo di 12 cicli ).
L’assegnazione casuale del trattamento è stata stratificata per Centro, delezione 1p ( assente vs presente vs indeterminata ), aumento del contrasto ( sì vs no ), età ( inferiore a 40 vs 40 anni e oltre ), e WHO performance status ( 0 vs 1 o più ).
L'endpoint clinico primario era la sopravvivenza libera da progressione, analizzata per intention-to-treat; gli esiti secondari erano la sopravvivenza globale, gli eventi avversi, la funzione neurocognitiva, la qualità di vita correlata alla salute e la funzione neurologica connessa alla salute, e le analisi correlative di sopravvivenza libera da progressione in base ai marcatori molecolari ( co-delezione 1p/19q, stato di metilazione del promotore di MGMT e mutazioni IDH1/IDH2 ).
Tra il 2005 e il 2010, sono stati registrati per lo studio 707 pazienti.
Tra il 2005 e il 2012, sono stati assegnati in modo casuale 477 pazienti a ricevere radioterapia ( n=240 ) o chemioterapia con Temozolomide ( n=237 ).
A un follow-up mediano di 48 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 39 mesi nel gruppo Temozolomide e di 46 mesi nel gruppo radioterapia ( hazard ratio non-aggiustato, aHR=1.16, P=0.22 ).
La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta.
Analisi esplorative in 318 pazienti molecolarmente definiti hanno confermato la significativamente diversa prognosi per la sopravvivenza libera da progressione nei tre sottogruppi di glioma a basso grado molecolare recentemente definiti ( IDHmt, con o senza co-delezione 1p/19q [ IDHmt/CODEL ]; o IDH wild type [ IDHwt ]; P=0.013 ).
I pazienti con tumori IDHmt/non-CODEL trattati con radioterapia hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione più lunga di quelli trattati con Temozolomide ( HR=1.86, log-rank P=0.0043 ), mentre non vi sono state differenze significative trattamento-dipendenti nella sopravvivenza libera da progressione per i pazienti con tumori IDHmt/codel e IDHwt.
Eventi avversi ematologici di grado 3-4 si sono verificati in 32 ( 14% ) su 236 pazienti trattati con Temozolomide e in uno ( inferiore all’1% ) su 228 pazienti trattati con la radioterapia; infezioni di grado 3-4 si sono verificate in 8 ( 3% ) su 236 pazienti trattati con Temozolomide e in 2 ( 1% ) su 228 pazienti trattati con radioterapia.
Affaticamento da moderato a grave è stato registrato in 8 ( 3% ) pazienti nel gruppo radioterapia ( grado 2) e in 16 ( 7% ) nel gruppo Temozolomide.
119 ( 25% ) di tutti i 477 pazienti sono deceduti alla chiusura del database.
4 pazienti sono morti per cause correlate al trattamento: 2 nel gruppo Temozolomide e 2 nel gruppo radioterapia.
Nel complesso, non vi era alcuna differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con glioma a basso grado quando vengono trattati con la radioterapia da sola o con la chemioterapia con Temozolomide da sola.
È necessaria una ulteriore maturazione dei dati per l’analisi della sopravvivenza globale e la valutazione degli effetti predittivi dei diversi sottotipi molecolari per le future scelte di trattamento individualizzato. ( Xagena2016 )
Baumert BG et al, Lancet Oncology 2016; 17: 1521-1532
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