Chemioterapia neoadiuvante con o senza antracicline in presenza di doppio blocco HER2 per cancro mammario HER2-positivo: studio TRAIN-2
Il backbone chemioterapico ottimale per il doppio blocco HER2 nel contesto neoadiuvante per il cancro mammario in fase precoce è sconosciuto.
Si è determinato se l'aggiunta di antracicline migliori la risposta patologica completa rispetto a un regime di Carboplatino-taxano, quando somministrata in associazione a Trastuzumab e Pertuzumab, agenti mirati a HER2.
Lo studio clinico in aperto, randomizzato, controllato, di fase 3 TRAIN-2 è stato condotto in 37 ospedali nei Paesi Bassi.
Sono stati reclutati pazienti di età pari o superiore a 18 anni con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio II-III, precedentemente non-trattato, confermato istologicamente.
I pazienti sono stati allocati casualmente stratificando per stadio tumorale, stadio linfonodale, stato dei recettori degli estrogeni ed età, a ricevere 5-Fluorouracile ( 500 mg/m2 ), Epirubicina ( 90 mg/m2 ), e Ciclofosfamide ( 500 mg/m2 ) ogni 3 settimane per 3 cicli seguiti da Paclitaxel ( 80 mg/m2 nei giorni 1 e 8 ) e Carboplatino ( area sotto la curva concentrazione-tempo AUC 6 mg/ml al minuto al giorno 1 o facoltativamente, come da preferenza ospedaliera, AUC 3 mg/ml al minuto nei giorni 1 e 8 ) ogni 3 settimane per 6 cicli, o a ricevere 9 cicli di Paclitaxel e Carboplatino alla stessa dose e allo stesso orario del gruppo antraciclina.
I pazienti di entrambi i gruppi di studio hanno ricevuto Trastuzumab [ Herceptin ] ( 6 mg/kg, dose di carico 8 mg/kg ) e Pertuzumab [ Perjeta ] ( 420 mg, dose di carico 840 mg ) in concomitanza con tutti i cicli di chemioterapia.
L'endpoint primario era la proporzione di pazienti che hanno raggiunto una risposta patologica completa al seno e all’ascella ( ypT0/is ypN0 ) nella popolazione intention-to-treat.
La sicurezza è stata analizzata nei pazienti che hanno ricevuto almeno un ciclo di trattamento in base al trattamento ricevuto.
Tra il 2013 e il 2016, 438 pazienti sono stati arruolati e assegnati in modo casuale ai due gruppi di trattamento ( 219 pazienti per ciascun gruppo ), di cui 418 valutabili per l'endpoint primario ( 212 nel gruppo antraciclina e 206 nel gruppo non-antraciclina ).
Il follow-up mediano per tutti i pazienti è stato di 19 mesi.
Una risposta patologica completa è stata registrata in 141 su 212 pazienti ( 67% ) nel gruppo antraciclina e in 140 su 206 ( 68% ) nel gruppo non-antraciclina ( P=0.95 ).
Un paziente assegnato in modo casuale al gruppo non-antraciclina ha ricevuto antraciclina ed è stato quindi incluso nel gruppo antraciclina per l’analisi di sicurezza; pertanto, per le analisi di sicurezza c'erano 220 pazienti nel gruppo antraciclina e 218 nel gruppo non-antraciclina.
Eventi avversi gravi sono stati riportati in 61 su 220 pazienti ( 28% ) nel gruppo antracicline e in 49 su 218 ( 22% ) nel gruppo non-antraciclina.
Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi causa sono stati neutropenia di grado 3 o peggiore ( in 131 su 220 pazienti, 60%, nel gruppo trattato con antraciclina vs 118 su 218, 54%, nel gruppo non-antraciclina ), diarrea di grado 3 o peggiore ( 26, 12%, vs 37, 18% ), e neuropatia periferica di grado 2 o peggiore ( 66, 30%, vs 68, 31% ), senza differenze sostanziali tra i gruppi.
La neutropenia febbrile di grado 3 o peggiore è stata più comune nel gruppo antraciclina rispetto al gruppo non-antraciclina ( 23, 10%, vs 3, 1%, P minore di 0.0001 ).
La disfunzione sistolica ventricolare sinistra sintomatica è stata rara in entrambi i gruppi ( 2 su 220, 1%, vs 0 su 218 ).
Un paziente nel gruppo antraciclina è morto a causa di una embolia polmonare, verosimilmente correlata al trattamento.
In considerazione dell'elevata proporzione di risposte patologiche complete registrate in entrambi i gruppi e del fatto che la neutropenia febbrile fosse più frequente nel gruppo antraciclina, omettere le antracicline dai regimi di trattamento neoadiuvante potrebbe essere un approccio preferenziale in presenza di un doppio blocco HER2 nei pazienti con tumore alla mammella HER2-positivo.
È necessario un follow-up a lungo termine per confermare questi risultati. ( Xagena2018 )
van Ramshorst MS et al, Lancet Oncol 2018; 19: 1630-1640
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