Chemioterapia standard di prima linea con o senza Nintedanib per tumore ovarico avanzato
L'angiogenesi è un obiettivo nel trattamento del carcinoma ovarico.
Nintedanib ( Vargatef ), un inibitore orale triplo dell'angiochinasi del recettore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare ( VEGF ), del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine ( PDGF ), e del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti ( FGF ), ha mostrato attività in studi di fase 2 in questo ambito.
È stata studiata la combinazione di Nintedanib con la chemioterapia a base di Carboplatino e Paclitaxel nei pazienti con tumore ovarico avanzato di nuova diagnosi.
Nello studio di fase 3, AGO-OVAR 12, in doppio cieco, le pazienti naïve alla chemioterapia ( età: 18 anni o più ) con carcinoma ovarico FIGO IIB–IV e chirurgia debulking di prima linea sono stati stratificati in base allo stato di resezione postoperatoria, stadio FIGO, e dose di Carboplatino prevista.
Le pazienti sono state randomizzate a ricevere 6 cicli di Carboplatino ( AUC 5 mg/m per minuto o 6 mg/ml per minuto ) e Paclitaxel ( 175 mg/m2 ) in aggiunta a 200 mg di Nintedanib ( gruppo Nintedanib ) oppure placebo ( gruppo placebo ) due volte al giorno nei giorni 2-21 di ciascun ciclo di 3 settimane fino a 120 settimane.
I pazienti, i ricercatori, e i revisori radiologici indipendenti non conoscevano l'assegnazione del trattamento.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata dai ricercatori analizzata nella popolazione intention-to-treat.
Tra il 2009 e il 2011, 1.503 pazienti sono state sottoposte a screening e 1.366 sono state assegnate in modo casuale in 9 gruppi di studio in 22 Paesi: 911 al gruppo Nintedanib e 455 al gruppo placebo.
486 delle 911 pazienti ( 53% ) nel gruppo Nintedanib hanno presentato progressione della malattia o morte rispetto a 266 su 455 ( 58% ) nel gruppo placebo.
La sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata significativamente più lunga nel gruppo Nintedanib rispetto al gruppo placebo ( 17.2 mesi vs 16.6 mesi; hazard ratio, HR=0.84; P=0.024 ).
Gli eventi avversi più comuni sono stati gastrointestinali ( diarrea: gruppo Nintedanib 191 su 902, 21%, di grado 3 e 3, meno di 1%, di grado 4 vs placebo: 9 su 450, 2%, solo di grado 3 ) ed ematologici ( neutropenia: gruppo Nintedanib 180, 20%, di grado 3 e 200, 22%, di grado 4 versus placebo 90, 20%, di grado 3 e 72, 16%, di grado 4; trombocitopenia: 105, 12%, e 55, 6%, vs 21, 5%, e 8, 2%; anemia: 108, 12%, e 13, 1%, vs 26, 6%, e 5,1% ).
Eventi avversi gravi sono stati segnalati in 376 su 902 pazienti ( 42% ) nel gruppo Nintedanib e 155 su 450 nel gruppo placebo ( 34% ).
29 su 902 pazienti ( 3% ) nel gruppo Nintedanib sono andati incontro a gravi eventi avversi associati al decesso, rispetto a 16 su 450 ( 4% ) nel gruppo placebo, di cui 12 ( 1% ) nel gruppo Nintedanib e 6 ( 1% ) nel gruppo placebo con una progressione maligna della neoplasia classificata come evento negativo.
Eventi avversi correlati al farmaco che hanno portato alla morte si sono verificati in 3 pazienti nel gruppo Nintedanib ( 1 senza diagnosi della causa; 1 dovuto a sepsi non-correlata al farmaco associata a diarrea legata al farmaco e insufficienza renale; 1 dovuto a peritonite ) e in 1 paziente nel gruppo placebo ( causa sconosciuta ).
Nintedanib in combinazione con Carboplatino e Paclitaxel è un trattamento di prima linea attivo che aumenta in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione per le donne con tumore ovarico avanzato, ma è associato a più eventi avversi gastrointestinali.
Gli studi futuri dovrebbero concentrarsi sul miglioramento della selezione dei pazienti e sull'ottimizzazione della tollerabilità. ( Xagena2016 )
du Bois A et al, Lancet 2016; 17: 78-89
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