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MUC1 è un antigene associato a tumore espresso da molti tumori solidi, tra cui il cancro del polmone non-a-piccole cellule.
TG4010 è un virus vaccinico Ankara modificato che esprime MUC1 e interleuchina 2.

In uno studio precedente, TG4010 combinato con la chemioterapia ha mostrato attività nel carcinoma del polmone non-a-piccole cellule, e i valori di base dei linfociti attivati tripli-positivi CD16, CD56, CD69 ( TrPAL ) hanno mostrato potenziale predittivo dell’efficacia di TG4010.

Nella fase 2b dello studio di fase 2b/3 TIME, è stato ulteriormente valutato TG4010 in combinazione con la chemioterapia di prima linea e l'uso del biomarker TrPAL in questo ambito.

In questa parte di fase 2b dello studio di fase 2b/3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, sono stati reclutati pazienti precedentemente non-trattati di età a partire da 18 anni con cancro al polmone non-a-piccole cellule in stadio IV, senza una nota mutazione di EGFR di attivazione e con espressione di MUC1 in almeno il 50% delle cellule tumorali.

I pazienti sono stati randomizzati a iniezioni sottocutanee di 108 unità formanti placca ( PFU ) di TG4010 oppure placebo dall'inizio della chemioterapia ogni settimana per 6 settimane e poi ogni 3 settimane fino a progressione, sospensione per qualsiasi ragione, o effetti tossici, stratificando in base al valore di base di TrPAL ( minore o uguale oppure superiore o uguale al limite normale superiore, ULN ) e, inoltre, è stata utilizzata una procedura di minimizzazione dinamica, tenendo conto del regime di chemioterapia, istologia, aggiunta o meno di Bevacizumab ( Avastin ), performance status, e Centro di cura.

I pazienti e i ricercatori non conoscevano l’assegnazione del trattamento.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, valutata ogni 6 settimane, per convalidare il valore predittivo del biomarcatore TrPAL.

Se i pazienti con valori TrPAL inferiore o uguale a ULN avevano una probabilità bayesiana superiore al 95% che il vero rapporto di rischio ( HR, hazard ratio ) per la sopravvivenza libera da progressione fosse inferiore a 1, e se quelli con valori TrPAL maggiori di ULN avevano una probabilità di oltre il 80% che il vero HR per la sopravvivenza libera da progressione fosse maggiore di 1, il biomarcatore TrPAL sarebbe stato convalidato.

Sono state effettuate analisi primarie nella popolazione intention-to-treat e analisi sulla sicurezza in coloro che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e avevano avuto almeno una valutazione della sicurezza post-basale valida.

Tra il 2012 e il 2014, sono stati casualmente assegnati 222 pazienti ( TG4010 e chemioterapia 111, 50%; placebo e chemioterapia 111, 50% ).

In tutta la popolazione, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 5.9 mesi nel gruppo TG4010 e 5.1 mesi nel gruppo placebo ( HR=0.74; P unilaterale=0.019 ).

Nei pazienti con valori TrPAL minori o uguali al limite superiore della norma, HR per la sopravvivenza libera da progressione è stato pari a 0.75; la probabilità a posteriori di HR di essere inferiore a 1 è stata del 98.4% e, quindi, l'endpoint primario è stato raggiunto.

Nei pazienti con valori di TrPAL maggiori del limite superiore della norma, HR per la sopravvivenza libera da progressione è stato di 0.77; la probabilità a posteriori di HR di essere maggiore di 1 è stata del 31.3%, e l'endpoint primario non è stato raggiunto.

Sono state notate reazioni al sito di iniezione di grado 1-2 in 36 ( 33% ) dei 110 pazienti nel gruppo TG4010 rispetto a 4 ( 4% ) di 107 pazienti nel gruppo placebo.

Non è stato notato alcun evento avverso di grado 3 o 4 né eventi avversi gravi considerati legati a TG4010 da solo.
4 pazienti ( 4% ) hanno presentato eventi avversi di grado 3 o 4 correlati a TG4010 e ad altri trattamenti di studio ( chemioterapia o Bevacizumab ) rispetto a 11 ( 10% ) nel gruppo placebo.

Nessun evento avverso grave è stato correlato alla combinazione di TG4010 con altri trattamenti di studio.

I più frequenti eventi avversi gravi sono stati: neutropenia ( grado 3: 29, 26%; grado 4: 13, 12%, nel gruppo TG4010 vs grado 3: 22, 21%; grado 4: 11, 10%, nel gruppo placebo ), anemia ( grado 3: 12, 11%, vs grado 3: 16, 15% ), e affaticamento ( grado 3: 12, 11%, grado 5: 1, 1%, vs grado 3: 13, 12%; nessun grado: 4 eventi ).

TG4010 più chemioterapia sembra migliorare la sopravvivenza libera da progressione rispetto a placebo più chemioterapia.
Questi dati supportano il valore clinico del biomarcatore TrPAL in questo ambito clinico; poichè l'endpoint primario è stato raggiunto, lo studio continuerà nella fase 3. ( Xagena2016 )

Quoix E et al, Lancet 2016; 17: 212-223

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