Nivolumab più chemioterapia rispetto a placebo più chemioterapia nei pazienti con tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea HER2-negativo, non-trattato, non-resecabile, avanzato o ricorrente: studio ATTRACTION-4
L'effetto antitumorale additivo o sinergico sostenuto degli inibitori del checkpoint immunitario in combinazione con la chemioterapia a base di Oxaliplatino ( Eloxatin ) è stato precedentemente riportato.
È stata studiata l'efficacia di Nivolumab ( Opdivo ) più chemioterapia a base di Oxaliplatino rispetto a placebo più chemioterapia a base di Oxaliplatino come terapia di prima linea per i pazienti con tumore gastrico o della giunzione gastroesofagea HER2-negativo, non-resecabile avanzato o ricorrente.
È stato condotto lo studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2-3 ATTRACTION-4 in 130 Centri ospedalieri, Centri oncologici e Centri medici in Giappone, Corea del Sud e Taiwan.
Sono stati arruolati pazienti di età pari o superiore a 20 anni con tumore allo stomaco o della giunzione gastroesofagea avanzato o ricorrente non-trattato in precedenza ( ad eccezione della chemioterapia neoadiuvante o adiuvante completata 180 giorni o più prima della recidiva ), HER2-negativo, non-resecabile, avanzato o ricorrente ( indipendentemente dall'espressione di PD-L1 ), almeno una lesione misurabile in base ai criteri RECIST di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 e un ECOG performance status al basale di 0 o 1.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale alla chemioterapia ogni 3 settimane ( Oxaliplatino per via endovenosa 130 mg/m2 il giorno 1 più S-1 orale 40 mg/m2 [ SOX ] o Capecitabina orale 1.000 mg/m2 [ CAPOX ], due volte al giorno nei giorni 1-14 ), in aggiunta a 360 mg di Nivolumab per via endovenosa ogni 3 settimane ( gruppo Nivolumab più chemioterapia ) oppure placebo ( gruppo placebo più chemioterapia ).
La randomizzazione è stata effettuata stratificando per intensità dell'espressione PD-L1, punteggio di performance status ECOG, stato della malattia e regione geografica.
I pazienti e i ricercatori non conoscevano l'assegnazione del trattamento.
Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ) valutate nella popolazione intention-to-treat ( ITT ), che includeva tutti i pazienti assegnati in modo casuale.
La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento assegnato.
Tra il 2017 e il 2018, 724 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento: 362 pazienti al gruppo Nivolumab più chemioterapia e 362 al gruppo placebo più chemioterapia.
Al momento del cutoff dei dati nel 2018, con un follow-up mediano di 11.6 mesi, la sopravvivenza mediana libera da progressione a un'analisi ad interim prespecificata è stata di 10.45 mesi nel gruppo Nivolumab più chemioterapia e 8.34 mesi nel gruppo placebo più chemioterapia ( hazard ratio, HR 0.68; P=0.0007 ).
Al momento del cutoff dei dati nel 2020, con un follow-up mediano di 26.6 mesi, la sopravvivenza globale mediana all'analisi finale è stata di 17.45 mesi nel gruppo Nivolumab più chemioterapia e 17.15 mesi nel gruppo placebo più chemioterapia ( HR 0.90; P=0.26 ).
Gli eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento più comuni sono stati la diminuzione della conta dei neutrofili ( 71 su 359 pazienti, 20%, nel gruppo Nivolumab più chemioterapia vs 57 su 358 pazienti, 16%, nel gruppo placebo più chemioterapia ) e la conta piastrinica è diminuita ( 34, 9%, vs 33, 9% ).
Eventi avversi gravi correlati al trattamento di qualsiasi grado sono stati osservati in 88 pazienti ( 25% ) nel gruppo Nivolumab più chemioterapia e in 51 ( 14% ) nel gruppo placebo più chemioterapia, di cui il più comune era la diminuzione dell'appetito ( 18, 5%, vs 10, 3% ).
Si sono verificati 6 decessi correlati al trattamento: 3 nel gruppo Nivolumab più chemioterapia ( uno ciascuno per neutropenia febbrile, insufficienza epatica e morte improvvisa ) e 3 nel gruppo placebo più chemioterapia ( uno ciascuno per sepsi, anemia emolitica e malattia polmonare interstiziale ).
Nivolumab in combinazione con chemioterapia a base di Oxaliplatino ha migliorato significativamente la sopravvivenza libera da progressione, ma non la sopravvivenza globale, nei pazienti asiatici con carcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea non-trattato, HER2-negativo, non-resecabile, avanzato o ricorrente e potrebbe potenzialmente essere una nuova opzione di trattamento di prima linea per questi pazienti. ( Xagena2022 )
Kang YK et al, Lancet Oncology 2022; 23: 234-247
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