Osteosarcoma: trattamento con Zoledronato in combinazione con chemioterapia e chirurgia
Sulla base dei dati preclinici per l'effetto antitumorale dello Zoledronato ( Acido Zoledronico; Zometa ) nell’osteosarcoma, si è valutato se Zoledronato combinato con la chemioterapia e la chirurgia migliori la sopravvivenza libera da eventi nei bambini e negli adulti con osteosarcoma.
In uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase 3, i pazienti di età compresa tra 5 e 50 anni con nuova diagnosi di osteosarcoma di alto grado sono stati assegnati in modo casuale a ricevere la chemioterapia standard con o senza 10 infusioni endovenose di Zoledronato ( 4 preoperatorie e 6 postoperatorie ).
Gli adulti di età superiore a 25 anni hanno ricevuto 4 mg di Zoledronato per infusione, i pazienti di età tra 18 e 25 anni hanno ricevuto 0.05 mg/kg per le prime 2 infusioni e 4 mg per le restanti 8 infusioni, e i pazienti più giovani hanno ricevuto 0.05 mg/kg per infusione.
La chemioterapia ha compreso alte dosi di chemioterapia con Metotrexato in pazienti di età inferiore a 18 anni, e Doxorubicina, Ifosfamide e Cisplatino negli adulti di età superiore a 25 anni; i pazienti di età tra 18 e 25 anni sono stati trattati con un regime a discrezione del Centro di trattamento.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da eventi, stimata dalla randomizzazione al momento del primo fallimento ( recidiva locale o a distanza, progressione, morte ) o all'ultima visita di follow-up per i pazienti in prima remissione completa, escludendo i pazienti senza un tumore maligno dopo la revisione centrale.
Tra il 2007 e il 2014 sono stati arruolati 318 pazienti, di età media di 15.5 anni da 40 Centri francesi.
Di questi, 158 sono stati assegnati al gruppo di controllo ( solo chemioterapia ) e 160 al gruppo Zoledronato, tra cui 55 pazienti ( 17% ) con metastasi definite.
Lo studio è stato interrotto per futilità dopo la seconda analisi ad interim.
Con un follow-up medio di 3.9 anni si sono verificati 125 eventi ( 55 nel gruppo di controllo e 70 nel gruppo con Zoledronato ).
La sopravvivenza libera da eventi a 3 anni per i 315 pazienti randomizzati è stata pari al 60.3%; la sopravvivenza libera da eventi a 3 anni è stata del 63.4% per il gruppo di controllo e del 57.1% per il gruppo Zoledronato.
Il rischio di fallimento non è stato ridotto ed è risultato anche leggermente più alto nel gruppo Zoledronato rispetto al gruppo di controllo ( hazard ratio, HR=1.36; P=0.094 ).
Nessun grande aumento di effetti tossici gravi di grado 3 o superiore è stato associato con Zoledronato, salvo la prevista ipocalcemia ( 45, 29%, su 153 partecipanti nel gruppo Zoledronato versus 10, 6%, su 155 partecipanti nel gruppo di controllo; P minore di 0.0001 ) e ipofosfatemia ( 61, 40%, su 151 nel gruppo Zoledronato vs 26, 17%, su 156 nel gruppo di controllo; P minore di 0.0001 ).
Nessuna differenza significativa nelle complicanze ortopediche è stata osservata tra i due gruppi ( 27 nel gruppo di controllo e 29 nel gruppo Zoledronato ).
Sono stati segnalati 2 decessi correlati al trattamento ( 1 per cardiomiopatia nel gruppo di controllo e 1 per insufficienza multiorgano nel gruppo Zoledronato prima della prima infusione di Zoledronato ).
I risultati di questo studio hanno mostrato che l’impiego dello Zoledronato nei pazienti con osteosarcoma non è indicato.
Sono necessari ulteriori studi biologici per comprendere la discordanza tra i risultati dello studio e i dati preclinici. ( Xagena2016 )
Piperno-Neumann S et al, Lancet 2016; 17: 1070-1080
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