Pembrolizumab più chemioterapia versus placebo più chemioterapia per tumore mammario triplo negativo inoperabile o metastatico localmente ricorrente non-trattato in precedenza: studio KEYNOTE-355
La monoterapia con Pembrolizumab ( Keytruda ) ha mostrato un'attività antitumorale durevole e una sicurezza gestibile nelle pazienti con tumore alla mammella triplo negativo metastatico.
Uno studio si è posto l'obiettivo di verificare se l'aggiunta di Pembrolizumab aumenti l'attività antitumorale della chemioterapia nei pazienti con tumore mammario triplo negativo metastatico.
Nello studio di fase 3 randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco KEYNOTE-355 condotto in 209 siti in 29 Paesi, sono state assegnate in modo casuale le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo non-operabile localmente ricorrente o metastatico a Pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane più chemioterapia ( nab-Paclitaxel; Paclitaxel; o Gemcitabina più Carboplatino ) oppure placebo più chemioterapia.
La randomizzazione è stata stratificata per tipo di chemioterapia in studio ( taxano o Gemcitabina - Carboplatino ), espressione di PD-L1 al basale ( punteggio positivo combinato CPS maggiore o uguale a 1 o inferiore a 1 ) e precedente trattamento con la stessa classe di chemioterapia nell’impostazione neoadiuvante o adiuvante ( sì o no ).
I criteri di ammissibilità includevano età di almeno 18 anni, tumore mammario triplo negativo confermato centralmente; almeno una lesione misurabile; un campione di tumore appena ottenuto per la determinazione dello stato del cancro al seno triplo negativo e dello stato PD-L1 mediante immunoistochimica presso un laboratorio centrale; un punteggio ECOG performance status pari a 0 o 1; e adeguata funzione degli organi.
I doppi endpoint primari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ) valutate in base alla espressione di PD-L1 con CPS di 10 o più, CPS di 1 o più e nelle popolazioni intent-to-treat ( ITT ).
La valutazione definitiva della sopravvivenza libera da progressione è stata effettuata in questa analisi ad interim; prosegue il follow-up per valutare la sopravvivenza globale.
Per la sopravvivenza libera da progressione, è stata utilizzata una strategia di test gerarchico, in modo tale che il test è stato eseguito prima nei pazienti con CPS di 10 o più ( il criterio statistico prespecificato era alfa=0.00411 in questa analisi ad interim ), quindi nei pazienti con CPS di 1 o più ( alfa=0.00111 in questa analisi ad interim, con alfa parziale dalla sopravvivenza libera da progressione in pazienti con CPS di 10 o più superato ), e infine nella popolazione intent-to-treat ( alfa=0.00111 in questa analisi ad interim ).
Tra il 2017 e il 2018, su 1.372 pazienti selezionati, 847 sono stati assegnati in modo casuale al trattamento, con 566 pazienti nel gruppo Pembrolizumab - chemioterapia e 281 pazienti nel gruppo placebo - chemioterapia.
Alla seconda analisi ad interim ( cutoff dei dati, dicembre 2019 ), il follow-up mediano è stato di 25.9 mesi nel gruppo Pembrolizumab - chemioterapia e di 26.3 mesi nel gruppo placebo - chemioterapia.
Tra i pazienti con CPS di 10 o più, la sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 9.7 mesi con Pembrolizumab - chemioterapia e di 5.6 mesi con placebo - chemioterapia ( hazard ratio, HR per progressione o morte, 0.65; P unilaterale=0.0012, obiettivo primario raggiunto ).
La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 7.6 e 5.6 mesi ( HR, 0.74, P unilaterale=0.0014, non-significativo ) tra i pazienti con CPS di 1 o più e 7.5 e 5.6 mesi (HR, 0.82, non testato) nella popolazione intent-to-treat.
L'effetto del trattamento con Pembrolizumab è aumentato con l'arricchimento di PD-L1.
Le percentuali di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-5 sono state del 68% nel gruppo Pembrolizumab - chemioterapia e del 67% nel gruppo placebo - chemioterapia, inclusa la morte in meno dell’1% nel gruppo Pembrolizumab - chemioterapia e nello 0% nel gruppo placebo - chemioterapia.
Pembrolizumab - chemioterapia ha mostrato un miglioramento significativo e clinicamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione rispetto a placebo - chemioterapia tra le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico con CPS di 10 o più.
Questi risultati suggeriscono un ruolo per l'aggiunta di Pembrolizumab alla chemioterapia standard per il trattamento di prima linea del tumore mammario triplo negativo metastatico. ( Xagena2020 )
Cortes J et al, Lancet 2020; 396: 1817-1828
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