Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia per il tumore del colon-retto metastatico con instabilità elevata dei microsatelliti o deficit di riparazione del disadattamento: studio KEYNOTE-177
Pembrolizumab ( Keytruda ) ha mostrato una migliore sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) rispetto alla chemioterapia nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico di nuova diagnosi con instabilità dei microsatelliti elevata o deficit di riparazione del disadattamento.
Tuttavia, l'effetto del trattamento sulla sopravvivenza globale ( OS ) in questa coorte di pazienti era sconosciuto.
E' stata presentata l'analisi finale di sopravvivenza globale dello studio KEYNOTE-177.
Questo studio randomizzato, in aperto, di fase 3, è stato condotto in 193 centri medici accademici e ospedali in 23 Paesi.
Sono stati reclutati pazienti di almeno 18 anni di età, con un ECOG performance status di 0 o 1, e che avevano un tumore colorettale metastatico con instabilità dei microsatelliti non-trattato in precedenza o con deficit di riparazione del disadattamento.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane o alla scelta dello sperimentatore di mFOLFOX6 per via endovenosa ( Oxaliplatino 85 mg/m2 il giorno 1, Leucovorina 400 mg/m2 il giorno 1 e Fluorouracile 400 mg/m2 in bolo il giorno 1 seguito da un'infusione continua di 1.200 mg/m2 al giorno per 2 giorni nei giorni 1-2 ) o FOLFIRI per via endovenosa ( Irinotecan 180 mg/m2 il giorno 1, Leucovorina 400 mg/m2 il giorno 1, e Fluorouracile 400 mg/m2 in bolo il giorno 1 seguito da un'infusione continua di 1.200 mg/m2 al giorno per 2 giorni nei giorni 1-2 ), ogni 2 settimane con o senza Bevacizumab per via endovenosa 5 mg/kg ogni 2 settimane oppure Cetuximab settimanale per via endovenosa ( prima dose 400 mg/m2, poi 250 mg/m2 per ogni dose successiva ).
I pazienti sottoposti a chemioterapia potevano passare a Pembrolizumab per un massimo di 35 cicli di trattamento dopo la progressione.
Gli endpoint co-primari erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione intention-to-treat ( ITT ).
Tra il 2016 e il 2018, sono stati selezionati 852 pazienti, di cui 307 ( 36% ) sono stati assegnati in modo casuale a Pembrolizumab ( n=153 ) o a chemioterapia ( n=154 ).
93 pazienti ( 60% ) sono passati dalla chemioterapia alla terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 ( 56 pazienti a Pembrolizumab durante lo studio e 37 pazienti alla terapia off-study ).
All'analisi finale ( follow-up mediano di 44.5 mesi ), la sopravvivenza globale mediana è stata non-raggiunta con Pembrolizumab contro 36.7 mesi con la chemioterapia ( hazard ratio, HR=0.74; P=0.036 ).
La superiorità di Pembrolizumab rispetto alla chemioterapia per la sopravvivenza globale non è stata dimostrata perché l'alfa prespecificato di 0.025 necessario per la significatività statistica non è stato raggiunto.
In questa analisi aggiornata, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 16.5 mesi con Pembrolizumab contro 8.2 mesi con la chemioterapia ( HR=0.59 ).
Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore si sono verificati in 33 dei 153 pazienti ( 22% ) nel gruppo Pembrolizumab rispetto a 95 dei 143 pazienti ( 66% ) nel gruppo chemioterapia.
Gli eventi avversi comuni di grado 3 o superiore attribuiti a Pembrolizumab sono stati aumento dell'alanina aminotransferasi, colite, diarrea, e affaticamento in 3 pazienti ( 2% ) ciascuno, e quelli attribuiti alla chemioterapia sono stati una diminuzione della conta dei neutrofili ( in 24 pazienti, 17% ), neutropenia ( 22, 15% ), diarrea ( 14, 10% ) e affaticamento ( 13, 9% ).
Eventi avversi gravi attribuiti al trattamento in studio si sono verificati in 25 pazienti ( 16% ) nel gruppo Pembrolizumab e in 41 pazienti ( 29% ) nel gruppo chemioterapia.
Non si sono verificati decessi attribuiti a Pembrolizumab; un decesso per perforazione intestinale è stato attribuito alla chemioterapia.
In questa analisi aggiornata, sebbene Pembrolizumab abbia continuato a mostrare un'attività antitumorale duratura e un minor numero di eventi avversi correlati al trattamento rispetto alla chemioterapia, non vi è stata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale tra i due gruppi di trattamento.
Questi risultati supportano Pembrolizumab come un'efficace terapia di prima linea nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico con instabilità dei microsatelliti o deficit di riparazione del mismatch. ( Xagena2022 )
Diaz Jr LA et al, Lancet Oncology 2022; 23: 659-670
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