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La Surviving Sepsis Campaign, un consorzio internazionale di società professionali coinvolte nelle terapie di pazienti critici, trattamento di malattie infettive e medicina di pronto soccorso, ha recentemente presentato la terza versione delle linee guida cliniche per la gestione della sepsi grave e dello shock settico.

Gli elementi più importanti delle linee guida sono organizzati in due blocchi di cura: un iniziale trattamento da applicare entro 6 ore dopo la presentazione del paziente e un secondo da portare avanti nella Unità di terapia intensiva ( UTI ).

L’implementazione di questi trattamenti è associata a un miglioramento degli esiti.

I principi del trattamento di gestione iniziale sono fornire rianimazione cardiorespiratoria e mitigare i rischi immediati della infezione incontrollata.

La rianimazione richiede la somministrazione intravenosa di liquidi e vasopressori, con terapia a base di Ossigeno e ventilazione meccanica se necessarie.

Le componenti per ottimizzare la rianimazione, la scelta di tipo e la quantità di fluidi, la tipologia appropriata e l’intensità del monitoraggio emodinamico e il ruolo dell’aggiunta di agenti vasoattivi, sono ancora oggetto di dibattito e studi clinici.

Cionondimeno, alcune forme di rianimazione sono ritenute essenziali ed è stato richiesto un approccio standardizzato per assicurare una gestione immediata ed efficace.

La gestione iniziale dell’infezione richiede la formulazione di una probabile diagnosi, la preparazione di colture e l’inizio di una terapia antibiotica empirica appropriata e tempestiva e il controllo della sorgente ( cioè, drenaggio del pus, se appropriato ).

La scelta della terapia empirica dipende dal sito sospetto di infezione, dal contesto nel quale l’infezione si è sviluppata ( vale a dire casa, casa di cura o ospedale ), storia medica e pattern di suscettibilità microbica locale.

Un trattamento antibiotico non-appropriato o tardivo è associato a un aumento della mortalità.

La terapia antibiotica intravenosa dovrebbe quindi essere cominciata appena possibile e dovrebbe interessare tutti i probabili patogeni coinvolti.

Non è stato determinato se la terapia antibiotica di combinazione produca esiti migliori di una monoterapia antibiotica adatta in pazienti con sepsi grave.

Le attuali linee guida raccomandano l’uso di terapia antibiotica di combinazione solo per la sepsi neutropenica e per quella causata da specie di pseudomonas.

La terapia antifungina empirica dovrebbe essere utilizzata solo in pazienti ad alto rischio di candidiasi invasiva.

Il paziente dovrebbe inoltre essere trasferito in un contesto appropriato, come una Unità di terapia intensiva, per proseguire le cure.

Dopo le prime 6 ore, l’attenzione si focalizza sul monitoraggio e il sostegno della funzione d’organo, sull’evitare le complicazioni e sulla riduzione dei trattamenti quando possibile.

La riduzione della terapia iniziale ad ampio spettro potrebbe prevenire l’insorgenza di organismi resistenti, minimizzare il rischio di tossicità farmacologica e ridurre i costi, e dati da studi osservazionali indicano che questo approccio è sicuro.

La sola terapia immunomodulatoria attualmente promossa è un trattamento breve con Idrocortisone ( da 200 a 300 mg al giorno per un periodo fino a 7 giorni o fino a quando il supporto vasopressorio non è più necessario ) per pazienti con shock settico refrattario.

Questa raccomandazione è supportata da una meta-analisi, ma i due studi più ampi hanno mostrato risultati contrastanti e altri studi clinici sono in corso.

Ricerca di nuove terapie

Recenti fallimenti - Una delle più grandi delusioni degli ultimi 30 anni è stato il fallimento del processo di conversione dei progressi nella comprensione delle caratteristiche biologiche alla base della sepsi in nuove terapie efficaci.

I ricercatori hanno valutato sia agenti altamente specifici sia agenti con effetti più pleiotropici.

Gli agenti specifici possono essere suddivisi in farmaci disegnati per interrompere l’iniziale cascata di citochine ( strategie antilipopolisaccaridi o anti-citochine pro-infiammatorie ) e farmaci disegnati per interferire con i disturbi della coagulazione ( antitrombina o proteina C attivata ).

Il solo nuovo farmaco che ha ottenuto l’approvazione degli enti regolatori è stata la proteina C attivata.

Tuttavia, dopo l’approvazione dubbi riguardanti la sicurezza e l’efficacia della proteina C attivata hanno spinto a ripetere lo studio, che non ha mostrato un beneficio e ha portato la casa produttrice a ritirare il farmaco dal mercato.

Tutte le altre strategie finora non si sono dimostrate efficaci.

Con la recente decisione di bloccare l’ulteriore sviluppo clinico di CytoFab, un anticorpo policlonale anti-fattore di necrosi tumorale, non sono al momento attivi studi su larga scala di strategie anti-citochine nel trattamento della sepsi.

Tra le molecole con più ampi effetti immunomodulatori, i glucocorticoidi hanno ricevuto la maggiore attenzione.

La somministrazione intravenosa di immunoglobuline è risultata associata a un beneficio potenziale, me restano molte domande senza risposta, e il suo utilizzo non fa parte della pratica di routine.

Nonostante un ampio numero di studi osservazionali suggerisca che l’uso di statine sia in grado di ridurre l’incidenza o migliorare gli esiti della sepsi e della infezione grave, queste osservazioni non sono state confermate in studi randomizzati e controllati, così che l’uso di statine non fa parte della terapia di routine della sepsi.

Problemi di sviluppo terapeutico - Di fronte a questi risultati deludenti, sono sorte molte domande sull’attuale approccio di sviluppo dei farmaci per la sepsi.

Gli studi preclinici in genere testano i farmaci in topi o ratti giovani e sani esposti a stimoli settici ( batteri o tossine batteriche ) con trattamenti aggiuntivi scarsi o nulli.

Di contro, i pazienti con sepsi sono spesso anziani o soffrono già di gravi malattie, che potrebbero influenzare la risposta dell’ospite e aumentare il rischio di disfunzione d’organo acuta.

Inoltre, il decesso in clinica si manifesta spesso nonostante l’utilizzo di antibiotici, la rianimazione e il supporto vitale intensivo, e i meccanismi della malattia in questi casi sono probabilmente molto diversi da quelli che sono alla base del deterioramento precoce che tipicamente si manifesta in modelli animali in assenza di terapie di supporto.

Ci sono anche ampie differenze genetiche tra le specie nella risposta infiammatoria dell’ospite.

Negli studi clinici, i criteri di arruolamento sono in genere molto lassi, il farmaco è somministrato sulla base di una formula standard solo per un periodo breve, ci sono poche informazioni su come il farmaco modifica la risposta dell’ospite e l’interazione ospite-patogeno, e l’end point primario è il decesso per qualsiasi causa.

Questa strategia di ricerca probabilmente troppo semplicistica, poiché non seleziona pazienti che più probabilmente trarranno beneficio, non permette di aggiustare la terapia in base dell’evoluzione della risposta dell’ospite e al decorso clinico, e non coglie importanti effetti collaterali sugli esiti non-fatali.

Nuove strategie - Di conseguenza, la speranza è riposta in strategie di medicina di precisione con migliori modelli preclinici, sviluppo di farmaci più precisi e studi clinici che prevedano un miglioramento della selezione dei pazienti, somministrazione del farmaco e misurazione degli esiti.

Per esempio, opzioni per arricchire il portfolio preclinico includono lo studio di animali che siano più diversi dal punto di vista genetico, più anziani o che abbiano una malattia pre-esistente.

Esperimenti più lunghi con più avanzate terapie di supporto potrebbero permettere una migliore imitazione degli stati più avanzati della sepsi e della insufficienza multiorgano, permettendo di testare i farmaci in un contesto più realistico e forse di facilitare la misurazione di esiti come il funzionamento cognitivo e fisico.

Inoltre, gli studi preclinici potrebbero essere utilizzati per uno screening per potenziali biomarcatori di una risposta terapeutica per i quali esistono omologhi umani.

Forme mutate della proteina C attivata che non hanno proprietà anticoagulanti sono esempi di sviluppo di farmaci più mirati, ed è stato dimostrato che forniscono protezione da decesso indotto da sepsi in modelli animali, senza un aumento del rischio di sanguinamento.

I biomarcatori come i pattern di espressione dell’intero genoma nei leucociti del sangue periferico potrebbero aiutare a dividere i pazienti in sottogruppi più omogenei o a sviluppare interventi terapeutici più mirati.

L’idea che la sepsi possa causare immunosoppressione aumenta la possibilità di utilizzare terapie che stimolano il sistema immunitario ( interleuchina-7, fattore stimolante le colonie di granulociti o interferone-gamma ), ma idealmente, tale terapia dovrebbe essere utilizzata solo in pazienti nei quali è stata identificata o predetta immunosoppressione.
Tali terapie dunque dovrebbero essere impiegate sulla base di misure di laboratorio, come l’espressione di HLA-DR nei monociti.

Inoltre, dubbi sulla accelerazione del decadimento neurocognitivo nei sopravvissuti a sepsi apre nuove vie per esplorare farmaci attualmente testati in pazienti con demenza e condizioni ad essa correlata.

In conclusione, la sepsi grave e lo shock rappresentano uno dei problemi più antichi e più urgenti in medicina.
Con i progressi nelle terapie intensive è stato ridotto il rischio di decesso immediato associato alla sepsi.
I progressi nella biologia molecolare hanno fornito informazioni rilevanti sulla complessità dei patogeni e il riconoscimento di segnali di allarme da parte dell’ospite umano e indicazioni importati su una risposta dell’ospite non andata a buon fine. ( Xagena2013 )

Angus DC e van der Poll T, N Engl J Med 2013; 369: 840-851

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